В.С. ПРОНИН, д.м.н., профессор, Н.А. ЧУБРОВА, Е.В. ПРОНИН, Е.И. КОТЛЯРЕВСКАЯ, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Акромегалия является тяжелым полиорганным заболеванием, негативно влияющим на качество и продолжительность жизни пациентов. Этому способствует формирование при акромегалии патологического комплекса прогрессирующих гормональных, метаболических и системных нарушений, каждое из которых является независимым фактором риска ранней инвалидизации и преждевременной смерти.
Речь идет об орфанном заболевании, характеризующимся развитием полиорганной недостаточности, структурных деформаций и неопластических процессов. Патология характеризуется низким качеством жизни, ранней инвалидизацией и низкой выживаемостью. Несмотря на совершенствование методов лечения, смертность при акромегалии в 2—4 раза превышает популяционные значения. Анализ причин летальности показал, что приблизительно 30—60% пациентов умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 10—25% — от легочных осложнений и 9—30% — от вторичных онкологических заболеваний. По данным разных авторов, к независимым предикторам преждевременной смерти относят кардиоваскулярные нарушения; артериальную гипертензию; сахарный диабет; сохраняющиеся, несмотря на проводимое лечение, высокие уровни гормона роста (ГР) и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1); большую продолжительность активной стадии; пожилой возраст пациентов [1—3].
Согласно данным международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей, тогда как результаты селективного скрининга увеличивают этот показатель до 480—1 034 больных/млн, свидетельствуя о более широком реальном присутствии данной патологии в популяции (табл. 1).
В среднем дебют заболевания приходится на 4—5-ю декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой — в организме начинают преобладать инволюционные эндокринные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Выделяют «агрессивное» и «мягкое» течения заболевания, обусловленные возрастом дебюта и особенностями патоморфологического строения аденомы гипофиза. Несмотря на сравнительно небольшую длительность латентного периода (5—9 лет), характерным является стабильно высокий процент больных, имеющих при выявлении заболевания макроаденомы гипофиза с интраселлярной и интракраниальной компрессией. Это обстоятельство указывает на специфику акромегалии, отличающуюся от других гиперпластических заболеваний гипофиза именно ускоренной клеточной пролиферацией.
В настоящее время выделены различные патоморфологические варианты опухолей, секретирующих гормон роста (соматотропином), отличающиеся по частоте встречаемости и клиническим проявлениям (табл. 2).
Более чем в 98% случаев у больных акромегалией выявляется доброкачественная моноклональная аденома гипофиза, неокруженная гиперпластической тканью. Как правило, ГР-секретирующие аденомы отличаются медленным развитием и длительным скрытым периодом. В 25—45% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие, помимо ГР, пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, -субъединицу. В редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль гипофиза, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средостении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) расположение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо ГР, либо соматолиберин.
Акромегалия может быть одним из компонентов генетически обусловленных синдромов (МЭН-I, МакКьюна — Олбрайта, комплекса Карни, семейных форм акромегалии) [14, 15].
Диагноз акромегалии, активность и степень тяжести заболевания устанавливаются на основании клинической картины, результатов гормонального и инструментального обследования в соответствии с современными клиническими и лабораторными критериями [16, 17].
Основными лабораторными маркерами активности заболевания являются повышенные уровни гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), а также отсутствие подавления уровня гормона роста (ГР) в крови на фоне пищевой нагрузки с 75 г глюкозы (величина минимального уровня ГР (ГР-надир) > 0,4 нг/мл). Содержание в крови Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) отражает суточный соматотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оценки соматотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения. Ниже представлены характеристики активной стадии и фаз ремиссии заболевания.
Активная стадия: характерные жалобы, наличие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР > 0,4 нг/мл, содержание Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови выше возрастно-половой нормы, ГР-надир > 1 нг/мл (>0,4 нг/мл при использовании высокочувствительного иммунометрического метода) на фоне глюкозной нагрузки.
Фаза медикаментозной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР < 2,5 нг/мл, содержание Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови соответствует возрастно-половой норме, ГР-надир > 1 нг/мл на фоне глюкозной нагрузки.
Стадия полной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности, базальный уровень ГР < 1 нг/мл, содержание Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови соответствует возрастно-половой норме, ГР-надир < 0,4 нг/мл на фоне глюкозной нагрузки.
Для выявления аденом гипофиза и определения особенностей их распространения показано проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением.
Рекомендованная напряженность магнитного поля МР-томографа более 1,5 Тл. Выделяют микроаденомы (с максимальным диаметром < 10 мм), макроаденомы (диаметром 11—39 мм) и гигантские аденомы гипофиза (диаметром > 40 мм). Для динамического наблюдения более удобным представляется вычисление объема опухолевой ткани по формуле De Chiro & Nelson: А х В х С х π/6, где А — сагиттальный, В — фронтальный, С — аксиальный размеры гипофиза (в см). Микро- или макроаденома гипофиза регистрируется при объеме опухоли <0,52 см3 или >0,52 см3.
Лечение больных акромегалией является сложной проблемой, что связано с запоздалой диагностикой заболевания и множественностью патоморфологических вариантов опухолевого развития и необратимым характером развившихся деструктивных изменений. Основными показателями результативности лечебного пособия являются повышение качества и выживаемости больных акромегалией, что представляется невозможным без достижения и стойкого поддержания клинико-биохимической ремиссии заболевания. К составным элементам лечения относятся:
- Ликвидация (резекция или стабилизация размеров) опухоли гипофиза.
- Снижение содержания гормона роста (ГР) и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) до безопасного уровня.
- Уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания.
- Сохранение функциональной активности гипофиза.
- Предупреждение рецидивов.
Оперативное вмешательство на сегодняшний день считается основным методом лечения акромегалии, позволяющим добиться скорой ремиссии заболевания. Средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом является селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. При оперативном удалении микроаденомы гипофиза полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови) наблюдается в 75—95% случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40—60% пациентов. Сам факт наличия опухоли гипофиза больших размеров указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии. В 43% случаев сохраняется продолженный рост и в 2—3% случаев — рецидивирующее течение. При инвазивных макроаденомах рекомендуется проведение резекции (не менее 75% от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекарственной терапии. К прогностическим факторам неэффективного хирургического пособия относятся: значительные размеры опухоли гипофиза, ее распространенность в кавернозные синусы и содержание гормона роста (ГР) более 50 нг/мл.
По данным проведенного метаанализа, послеоперационная биохимическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР < 2,5 нг/мл, ГР-надир < 1 нг/мл, нормализация концентрации Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1)) наблюдается при микроаденоме гипофиза в 75% случаев, при макроаденоме: интраселлярной — в 74%; параселлярной (или в сторону сфеноидального синуса) — в 42%; с супраселлярным ростом (без зрительных нарушений) — в 45%; с супраселлярным ростом и наличием нарушений зрительных функций — в 33%; при гигантской аденоме — в 10% случаев [18, 19].
Что касается лучевой терапии, то показания к ее использованию ограничиваются неэффективностью иных методов лечения. Снижение ее популярности связано с высоким риском системных и локальных осложнений и отсроченным характером лучевого эффекта. Так, при использовании метода стереотаксической радиохирургии (гамма-нож) нормализация уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) наблюдалась через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86% больных. Среди побочных эффектов — гипофизарная недостаточность, лучевые некрозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функций [20].
Согласно международным рекомендациям, медикаментозная терапия используется как дополнительное лечение при сохранении активности заболевания, несмотря на проведенное хирургическое вмешательство. Первичная фармакотерапия может быть предложена пациентам с макроаденомами, не имеющими локального масс-эффекта или имеющими плохую хирургическую перспективу (из-за экстраселлярного распространения опухоли гипофиза, особенно в кавернозный синус), или тем, у которых имеются соматические противопоказания, или больным, предпочитающим медикаментозную терапию.
Линейка лекарственных препаратов, используемых при акромегалии, включает аналоги соматостатина (АС), агонисты дофамина (АД), а также блокаторы рецепторов ГР. Все эти соединения имеют свои терапевтические ниши и показания к применению.
Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) хорошо зарекомендовали себя при фармакотерапии акромегалии, поскольку в случае хорошей чувствительности обладают выраженным антисекреторным и антипролиферативным действием. В отличие от нативного соматостатина, аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) избирательно связываются с 2-м и 5-м подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР), контролирующими секрецию ГР. Причем их аффинитет к 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Поэтому если аденоматозные клетки экспрессируют 2-й подтип ССР, то данная группа препаратов имеет высокую терапевтическую значимость.
Оригинальным препаратом из группы октреотид-содержащих пролонгированных аналогов соматостатина является Сандостатин ЛАР («Новартис Фарма», Швейцария). Пролонгация эффекта достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы, состоящие из особого поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высвобождение препарата из внутримышечного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биодеградации путем гидролиза. При дозе препарата 10—30 мг терапевтическая концентрация Сандостатина ЛАР в крови сохраняется в течение 28 дней.
Наиболее известным отечественным дженериком, прошедшим клинические испытания, является Октреотид-Депо (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия), пролонгированный эффект действия которого обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолевой кислот. Подвергаясь биодеградации в тканях, лиофилизированные структуры медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая необходимую концентрацию октреотида. После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на «плато» и держится на относительно стабильном уровне 3—4 нед. Как показала клиническая практика, Октреотид-Депо не уступает зарубежному аналогу в подавлении секреторной и пролиферативной активности ГР-продуцирующих клеток и хорошо зарекомендовал себя при лечении акромегалии в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии. В зависимости от объема опухолевой ткани и особенностей рецепторной экспрессии рекомендуемая доза препарата колеблется от 10 до 30 мг/28 дней, в/м.
Другой зарегистрированной в России оригинальной лекарственной формой пролонгированного аналога соматостатина является Соматулин Аутожель120 мг (Ipsen Biotech, Франция), активным веществом которого является ланреотид. Благодаря своему химическому составу ланреотид принципиально отличается от октреотида. Введение в структуру соединения D-триптофана существенно увеличивает стабильность, а D-аланина — избирательность действия молекулы.
Соматулин Аутожель 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образованием геля. К достоинствам препарата относятся: отсутствие фармакологического носителя, большая длительностью действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из п/к депо, равномерность фармакокинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцентрации, наличие готовой лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкожный способ введения. Все это обеспечивает не только стабильный лечебный эффект, но и комфорт для пациентов. При этом простота инъекций исключает необходимость подключения квалифицированного персонала и позволяет вводить препарат в домашних условиях самостоятельно или с помощью близких, что, безусловно, увеличивает степень свободы и качество жизни больных.
Результаты клинических исследований убедительно свидетельствуют о том, что использование аналогов соматостатина в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержания Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) у 67—75% больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза примерно у 75% больных после годичного курса лечения [21—23].
В настоящее время установлено, что исходный морфологический фенотип опухоли гипофиза определяет не только характер клинико-лабораторных показателей, но и эффективность проводимого лечения, что напрямую коррелирует с показателем выживаемости. Известно, что 70% ГР-продуцирующих опухолей гипофиза представлено соматотропиномами, состоящими из слабо или густо гранулированных соматотрофов, а также смешанными (ГР-пролактин-секретирующими) аденомами, клиническое поведение которых имеет особенные черты (табл. 2). К прогностическим факторам наличия агрессивно развивающейся «слабо гранулированной» опухоли относятся: большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержание гормона роста (ГР) и Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в крови, а также низкая чувствительность к октреотиду. При этом отмечается низкая эффективность всех видов монотерапии. Напротив, больные с «густо гранулированной» соматотропиномой отличаются прямо противоположными характеристиками и доброкачественным течением [24, 25].
Проблема первичной резистентности к аналогам соматостатина связана с низкой экспрессией в опухолевых клетках 2-го подтипа ССР, что характерно для низкодифференцированных (слабо гранулированных и смешанных) аденом гипофиза. Аденомы гипофиза, состоящие из густо гранулированных клеток, отличаются высокой экспрессией 2-го подтипа ССР и, соответственно, хорошей чувствительностью к супрессивному действию аналогов соматостатина. Результаты проведенного нами проспективного исследования показали, что предварительное определение рецепторной чувствительности опухолевой ткани к октреотиду позволяет прогнозировать эффективность длительного использования аналогами соматостатина и определять адекватную лечебную стратегию [23, 26].
В настоящее время аналоги соматостатина используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред- и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Переносимость препаратов, как правило, хорошая. Среди потенциальных побочных эффектов: гастроинтестинальные нарушения, синдром мальабсорбции, запоры, желчнокаменная болезнь, алопеция, брадикардия.
Курация больных с частичной резистентностью к аналогам соматостатина обеспечивается по разным направлениям: путем поступательной эскалации доз октреотида (ланреотида); замены одного АС на другой; подключения к фармакотерапии АД, а также антагониста рецепторов ГР пегвисоманта; перевода больных на прием пасиреотида [27, 28].
Пасиреотид (SOM230) связывается с 1, 2, 3 и 5-м подтипами ССР, демонстрируя меньший аффинитет с 2-м ССР по сравнению с октреотидом и ланреотидом, но большую аффинность с 1, 3 и 5-м ССР. Благодаря этому свойству пасиреотид оказывает значимое антисекреторное и антипролиферативное воздействие у октреотид-резистентных больных.
При проведении мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования было доказано преимущество пасиреотида перед октреотидомЛАР у больных с неудовлетворительным контролем акромегалии. Отмечено, что использование пасиреотида ЛАР в дозе 40—60 мг/28 дней в течение года способствовало достижению биохимического контроля у 21% больных из группы ранее плохо компенсированных пациентов при приеме максимальных доз Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней). Несмотря на удовлетворительную переносимость, следует отметить, что у 57,3% больных, получавших пасиреотидЛАР, наблюдалось нарушение углеводного обмена по сравнению с 21,7% пациентов, получавших октреотид ЛАР, что снижает перспективы его широкого использования за пределами резистентной группы. В качестве гипогликемического средства рекомендуется добавление вилдаглиптина или лираглутида. В настоящее время проходят клинические испытания новые АС: допастатин (лекарственное вещество, одновременно влияющее на 2-й подтип ССР и Д2-рецепторы ДА), соматоприм (соединение связывается с 2, 4 и 5-м подтипами ССР) и октреолин (оральная форма АС) [27, 29, 30].
Из группы агонистов дофамина наиболее эффективным является каберголин, оказывающий влияние на Д2-рецепторы аденоматозных клеток, при назначении которого в дозе от 1 до 3,5 мг/нед у 60—70% больных со смешанными аденомами (соматопролактиномами, маммосоматотропиномами) наблюдается достоверное снижение уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), а в 30—50% случаев — его полная нормализация. Уменьшение размеров аденомы гипофиза отмечалось в 55% случаев. Кроме того, данный препарат используется в комбинированной фармакотерапии как дополнительное средство в случае частичной резистентности к аналогами соматостатина [31, 32].
Блокатор рецепторов ГР пегвисомант (Сомаверт) является генно-инженерным аналогом эндогенного ГР с 9 мутациями. Соединяясь с рецептором, пегвисомант блокирует путем конкурентного ингибирования биологическое действие нативного ГР в периферических тканях и органах, способствуя терапевтическому снижению уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови. В результате проведенных клинических исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что использование пегвисоманта в течение 12 мес. обеспечивало нормализацию уровня Инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) у 97% больных и регресс многих клинических симптомов.
Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, п/к, максимальная суточная доза 30 мг/сут. В настоящее время разработана пролонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг в/м 1 раз в неделю. Отмечены положительные результаты совместного использования АС (или каберголина) и пегвисоманта, позволяющие повысить чувствительность к АС и уменьшить терапевтическую дозу обоих препаратов [33]. В настоящее время пегвисомант проходит регистрацию в Минздраве России.
При агрессивных и рецидивирующих вариантах опухолевого развития (при неэффективности хирургического или фармакологического контроля) используются цитостатики (темозоламид, эверолимус, препараты интерферона) [34, 35].
На рисунке 1 представлен алгоритм лечебного пособия, рекомендованный международным консенсусным соглашением [16].
Важной составляющей медицинского пособия является разработка индивидуализированной лечебной стратегии с учетом возрастной активности и клинико-морфологических особенностей опухолевого процесса, степени тяжести заболевания, а также чувствительности к лечебному воздействию. В свете новых требований особую актуальность приобретает поиск наиболее эффективных схем диагностики и лечения, существенно улучшающих прогноз заболевания. Методологической основой для поддержания современного уровня медицинской помощи больным акромегалией являются консенсусные соглашения, регламентирующие приоритетность и доказательность диагностических и лечебных мероприятий.